マンジャロ®︎皮下注（成分名： チルゼパチド ）は2型糖尿病に保険適応のある注射剤で、2023年4月に販売が開始されました。
海外では同じチルゼパチドでも肥満症治療薬として「ゼップバウンド ®︎」もすでに販売されています。
従来の持続型GLP-1受容体作動薬と異なり、GIP受容体にも作用することを特長とした新しい薬剤です。
今回の記事では、チルゼパチド(マンジャロ®︎、ゼップバウンド®︎)の化学構造と特徴について解説します！
インクレチンとインスリン
インクレチンにはGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド−1）とGLP−1（グルカゴン様ペプチド−1）があり、いずれもグルコース依存的にインスリンの分泌を促すホルモンです。
また、インスリンはヒト体内で唯一血糖値を下げるホルモンであり、インスリンが働かないと血糖値が過剰に高まってしまいますが、逆にインスリンが働き過ぎると血糖値は下がり過ぎてしまいます。
糖（グルコース）自体はヒトにとって重要な生命活動のエネルギー源であるため、低過ぎても生命を脅かします。
したがって、体内に入る糖の量に応じて分泌されるインスリンの量をコントロールできれば、血糖値が高くなり過ぎたり低くなり過ぎることなく維持できることになり、その役割を担っているのが「インクレチン」です。
GIPとGLP–1
GIPとGLP−1の作用機序も確認しておきましょう。
GIPとGLP−1は血糖値を下げる機序が似ています。
それぞれGタンパク質共役型受容体であるGIP受容体（GIPR）とGLP−1受容体（GLP−1R）に結合しアデニル酸シクラーゼを活性化します。
活性化したアデニル酸シクラーゼはATPをcAMPに変換し、cAMPはEpac(Exchange protein activated by cAMP)やPKA(protein kinase A)を活性化します。
これらによって細胞内Ca2+濃度が上昇しインスリン分泌を増強します。
インクレチンとDPP–4
インクレチンはDPP-4という酵素によって切断され不活性化します。
そこで、インクレチンの分解を持続的に抑制しグルコース濃度依存的に血糖を下げるため開発されたのがDPP-4阻害薬です。
DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬を併用しないのは、GLP-1受容体を活性化する意味で作用が共通していることと、両者を併用した際の臨床試験成績がなく有効性および安全性が確認されていないため、とされています。
DPP-4阻害薬の化学構造と特徴については過去記事もご参照ください。
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【DPP-4阻害薬の化学構造とファーマコフォア】結合様式によるクラス分けと比較！
チルゼパチド （ マンジャロ ®︎）の化学構造と特徴
チルゼパチドは39個のアミノ酸から構成されるペプチドで、GIPのアミノ酸配列をもとに設計されていながらGLP–1受容体にも作用するよう工夫された製剤です。
