【シスプラチン(白金製剤)】化学構造と錯体〜酸化数・配位結合や作用機序を詳しく解説！〜(※後半有料)

プラチナ(Pt： 白金 )

Pt( 白金 )は周期表の10族で、第4周期のNi(ニッケル)、第5周期のPd(パラジウム)に次ぐ第6周期のd–ブロック金属元素です。

Ptの酸化数0(単体)の電子配置の最外殻(という表現は正しくはないが..)は5d⁹6s¹で、電子2個を放出した5d⁸6s⁰(酸化数+2)の酸化状態が一般的、Pt^4＋も比較的容易に生成し、Pt^6＋の酸化状態までとり得ます。

Pt^2＋の形成する錯体はほぼ例外なく平面四角形で、抗がん剤のシスプラチンの作用にもこの錯体の形が重要です。

Ptは周期表の第6周期で下の方に属し、Pt^2＋は*柔らかい酸のため、柔らかい塩基との相互作用は相性が良く共有結合性で安定化します。(シスプラチンではその薬効のためにも、配位子交換が早過ぎず遅過ぎずの特徴を持つような製剤設計がされている)

※硬い酸・塩基、柔らかい酸・塩基(HSAB則)については別の記事で解説する予定です。

一般的に、配位結合は配位子のローンペア(非共有電子対)を利用して金属イオンに結合するため、電子の授受で酸塩基反応を考えるルイス酸・塩基と捉えることができます。

硬い酸と硬い塩基、柔らかい酸と柔らかい塩基同士の相性は良く、結合が強力になります。(HOMO、LUMOなどのフロンティア軌道理論に基づく)

シスプラチン（ 白金 製剤 ）の構造活性相関

シスプラチンの構造活性相関(化学構造と薬理作用の関係)から、シスプラチンの抗腫瘍活性を増強させるための構造的特徴には以下のものがあります。

①置換不活性配位子と置換活性配位子のcis-配置
②錯体の電気的中性
③置換活性配位子の程良い置換速度(Cl⁻、Br⁻)

いずれの特徴も錯体・配位化学的な理由があるので、少し説明を加えます。

置換不活性配位子と置換活性配位子のcis-配置

シスプラチンは、cis-配置ではDNAの近接するグアニン(G)同士を架橋することができ、DNAの立体構造を変化させ、DNA複製阻害やアポトーシスの誘導作用を期待できます。

一方、trans-配置ではこのような抗腫瘍活性はほとんどなく、DNAを大きく歪め過ぎることでかえってDNA修復機構がはたらく可能性があるようです。

また、核酸塩基との架橋形成で配位するのは主にグアニン7位の窒素です。

核酸塩基とシスプラチンの反応性は
グアニン(G)＞アデニン(A)＞＞シトシン(C)＞チミン(T)
とされ、多く(約60％)はDNA単一鎖内の隣接したG同士を架橋することで、抗腫瘍活性を発揮します。

錯体の電気的中性

有機化学でも通じるところの分子形・イオン形の脂溶性・水溶性の違いと同じで、錯体の電気的中性はイオン形に比べ脂溶性が高い状態です。

シスプラチンが抗腫瘍活性(抗がん作用)を発揮するためには、シスプラチンが細胞内に移行し、核膜を通過後、DNAと相互作用しなければなりません。

そのため、シスプラチンは投与後に錯体として細胞膜を通過する必要性から、最初は脂溶性の高い電気的中性を保つ必要があります。

ここで、Cl^–濃度は細胞外で高く、細胞内で低いことから、細胞膜通過後はH₂O分子と配位子交換し、アクア錯体へ変換されます。

置換活性配位子の程良い置換速度(Cl−、Br−)

錯体の細胞膜透過後、今度はDNAにうまく辿り着くための“変化“が必要です。

DNAはリン酸基を持ち(−)に荷電しているので、(+)に荷電した物質と静電的に引き合います。また、DNA到達後には核酸塩基と効率良く錯体を形成する必要もあります。

そのため、Pt製剤が抗がん剤として成り立つためには適度に置換できる配位子が必要で、シスプラチンのcis-配置にあるCl^–がその役目を担っています。

ここで、なぜ配位子交換が–NH₃ではなく–Clで起こり、–OH₂に置換されるのかと疑問に思うかもしれませんが、これは『配位子場理論』と『分光化学系列』で説明できます。

配位子場理論と分光化学系列についても別記事で今後紹介予定ですが、本記事下の【Pt^2＋の配位子場と分光化学系列】で説明を入れておきます。

ここでは細かいところには触れませんが、Pt^2＋は配位子場が強く、それと相性が良く安定な錯体となりやすい配位子の順はCl⁻＜H₂O＜NH₃(アミン類)です。

シスプラチンがCl(細胞外)→H₂O(細胞内)→=C-N=C-(核酸塩基の塩基性窒素N)の順に配位子交換され、徐々にエネルギー的に安定な方へ置換されているのがわかります。

また、速度論である『配位子置換反応』についても後述しますが、これにはS_N2求核置換反応が関与します。

まとめ

シスプラチンが薬効を発揮するのに程良い置換速度を持たなければならないのは、まとめると以下のような流れにあります。

(1)(がん細胞の)細胞膜を通過するまでは脂溶性の高い電気的中性の錯体を維持する必要がある

(2)細胞膜通過後は作用点であるDNA(−電荷)に静電的引力を利用して近づくため、アクア錯体(+電荷)を形成する必要がある

(3)DNA到達後は核酸塩基と配位し安定な錯体を形成する必要がある(水素結合も関与する)

置換活性配位子に適度な置換速度がなければ、必要な場所で必要な錯体を形成できず、シスプラチンはうまく機能しなくなってしまうのです。