β遮断薬 のファーマコフォアと化学構造式から相互作用の強さなどを考察していきます。
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カテコールアミンの受容体選択性 と β遮断薬
アドレナリン受容体に作用する薬剤は、ほとんどがカテコールアミンの構造的特徴を持っています。
カテコールアミン（英語：catecholamine）とは、一般にチロシンから誘導された、カテコールとアミンを有する化学種である。レボドパや多くの神経伝達物質等（ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン）及び関連薬物の基本骨格になっている。カテコラミンとも呼ばれる。
Wikipedia
ノルアドレナリン→アドレナリン→イソプレナリンと、アミノ基に隣接する炭素にメチル基を増やしていくと、β受容体への選択性が高まります。
β1とβ2はサブタイプであって構造もかなり似ているので、β遮断薬はβ1受容体への選択性を高める必要があります。
(β2受容体を遮断してしまうと、呼吸器系や代謝系、中枢神経系などへの副作用の原因となります)
またアドレナリンβ1受容体は、ご存知の通りGタンパク質共役型の７回膜貫通型で、リガンドの受容体への結合による構造変化がGタンパク質へ伝わり、細胞内情報伝達経路が動きます。
β遮断薬は、主に水素結合でβ1受容体を阻害します。
(共有結合ではないため可逆的阻害となります)
β遮断薬 の化学構造と相互作用
プロプラノロール、アセブトロール
プロプラノロールのように単に脂溶性が高いと、血液脳関門を通過しやすく、悪夢やうつ症状など、中枢性の副作用が発現しやすくなるようです。
アセブトロールは親水性であるアミド基を導入することで、こうした中枢性の副作用を抑えることが期待できます。β2受容体の遮断作用も小さくなることから、気管支喘息は慎重投与で済みます。
メトプロロール、アテノロール
メトプロロールやアテノロールでは特にβ1受容体への選択性が高まっています。この受容体選択性はベンゼン環4位の置換基導入により実現されることが分かっています。
ビソプロロール、ラベタロール、カルベジロール
ビソプロロールやカルベジロールは脂溶性が高い上に、水素結合の場所も多いので、β遮断効果が他のβブロッカーより高いことが構造から推察でき、実際に遮断活性も高いです。
また、ラベタロールのように、βブロッカーに共通しているカテコール類似構造のベンゼン環に結合するエーテルがなく、α遮断活性を示すものもあります。
実際にX線結晶構造解析を行うと、β1受容体を刺激するか遮断するかは、薬剤の微妙な構造の違いが、受容体の構造を絶妙に変えることにより現れているようです。
生体内での化学物質の動きと作用の奥深さを感じます！
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参考：
・赤路健一「第5章 交感神経作動薬」『ベーシック創薬化学』化学同人. 2019. p.45〜52
・Warne;Edwards;Leslie;Tate. Crystal structures of a stabilized β1-adrenoceptor bound to the biased agonists bucindolol and carvedilol.Structure (London, England : 1993), 01 May 2012, 20(5):841-849
