アンギオテンシン変換酵素(ACE)
アンギオテンシン変換酵素(ACE)は、文字通りアンギオテンシンⅠ(AT-Ⅰ)をアンギオテンシンⅡ( AT-Ⅱ )へ変換する酵素です。
AT-ⅡはアンギオテンシンⅡタイプ1(AT1)受容体や、そのサブタイプであるアンギオテンシンⅡタイプ2(AT2)受容体と反応し、それぞれ生理活性を引き起こします。
特にAT1受容体が働くと、血管収縮やアルドステロン分泌による昇圧、細胞増殖作用による心肥大の原因となります。
(<ARBの化学構造と特徴>の記事でも触れます)
アンギオテンシン変換酵素(ACE)の作用点は、アンギオンテンシンⅠのC末端から2〜3残基目のアミノ酸(ヒスチジン(His)とフェニルアラニン(Phe))のアミド結合です。
ここをペプチダーゼとして切断することで、アンギオテンシンⅡへと変換します。
(画像元：株式会社同仁化学研究所)
ACE阻害薬は、アンギオテンシンⅠのアミド結合が加水分解されないように、切断部位のアミノ酸(Phe-His-Leu)に相当するような化学構造を持っています。
Zn(2+)などとのイオン結合、アミノ酸残基との水素結合、疎水ポケットでの疎水性相互作用などにより、ACEを強力かつ持続的に阻害します。
また、アミノ酸の構造に似ており親水性基が多いことからも、
①経口吸収率が低く、エステル化によるプロドラッグとなっているものが多い
②ほとんどが腎排泄型
といった特徴も有しています。
カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル
テモカプリル、ペリンドプリル
エナラプリルとイミダプリルの構造は非常に似ており、臨床上は適応、半減期、空咳の発現頻度に違いが見られますが、降圧作用の強さとしては同等(臨床試験成績からも)と見て良いと思われます。
また、それぞれの化学構造からACE阻害薬の強さを比較すると、
カプトプリル＜エナラプリル≒イミダプリル＜テモカプリル＜ペリンドプリル
と、なりそうです。
(※活性比と臨床試験成績をそれぞれで直接比較したわけではありませんので目安です)
ここで各添付文書を参考に通常用量に換算してみると、
カプトプリル10mg＜テモカプリル4mg≦エナラプリル10mg≒イミダプリル10mg＜ペリンドプリル4mg
といった感じになり、各薬剤の降圧作用の比較試験(直接ではない)の結果にも近い印象となりました。
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参考：
・Inhibitor and substrate binding by angiotensin-converting enzyme: quantum mechanical/molecular mechanical molecular dynamics studies. Xuemei Wang, et al., J Chem Inf Model., 2011 May 23;51(5):1074-82. PMID: 21520937
・Ace revisited: a new target for structure-based drug design. K.Ravi, et al., Nat Rev Drug Discov, 2003 Nov;2(11):891-902. PMID: 14668810
・赤路健一「第8章 降圧薬 8.2 ACE阻害薬」『ベーシック創薬化学』化学同人.2019. p.85〜91
・各種インタビューフォーム(IF)
