H1受容体拮抗薬(抗ヒスタミン薬)の違いを比較!〜化学構造式とファーマコフォア〜(※有料)

薬の化学構造と特徴

H1受容体拮抗薬(抗ヒスタミン薬)は最もポピュラーな薬効群の一つで花粉症シーズンに使用する人も多いでしょう。

種類はたくさんありますが、古くからある第一世代と比較的新しい第二世代に大きく分けることができます。

作用する受容体の立体構造に関連してそれぞれの薬剤の化学構造にも違いが表れているので、そのあたりも確認していきます!

H1受容体拮抗薬

ヒスタミンH1受容体拮抗薬は体内でアレルギー反応に関わる「ヒスタミン」の働きを抑える作用を持ち、古くからある第一世代と比較的新しい第二世代に分けられます。

しかし、第一世代には2つの大きな欠点がありました。

脂溶性が高く( logP > 2 )中枢へ移行しやすい
ヒスタミンH1受容体以外の受容体にも作用する

このため、末梢組織のみで選択的にヒスタミンH1受容体に作用するような第二世代が研究・開発されました。

第一世代H1受容体拮抗薬

代表的な第一世代(古典的)ヒスタミンH1受容体拮抗薬の化学構造を見てみると、分子量が小さく脂溶性が高いため中枢に移行しやすいだろうとわかりますね!

H1受容体拮抗薬の化学構造

第二世代H1受容体拮抗薬

第二世代では以下のような特徴があります。

カルボキシ基が導入され水溶性が向上
アミノ基の側鎖が嵩高く大きい

H1受容体拮抗薬の化学構造

このように改良することで血液-脳関門を通過しにくく、同時にヒスタミンH1受容体への選択性も高められているのです。

H1受容体拮抗薬の部分構造による分類と比較

H1受容体拮抗薬は「三環系骨格」「ピペラジン/ピペリジン環骨格」で比較されることが多いですが、ここでは第一世代と第二世代の化学構造も直接比較したいので、もう少し細かく分類してみます。

いずれのパターンも、第二世代では水溶性が向上し、アミノ基上の炭素数も多く嵩高くなっているのがわかります。

※本記事での分類方法は京都廣川書店『医薬品構造化学 第8章 H1受容体拮抗薬 (p.105〜116)』を参考に作成しました。

アルキルアミノエーテル系

エーテルとアミンの間を2〜3個の炭素で結んだアルキルアミノエーテル側鎖を持ちます。

ジフェンヒドラミン、クレマスチン、ベポタスチン

第二世代のベポタスチンではカルボキシ基が導入され水溶性が向上し血液–脳関門を通過しにくく、受容体選択性・親和性も高められています。

H1受容体拮抗薬の化学構造

プロピルアミン系

プロピルアミン側鎖を構造に持ちます。

d-クロルフェニラミン、フェキソフェナジン

H1受容体拮抗薬の化学構造

フェキソフェナジンはカルボキシ(-COOH)基に加え、ヒドロキシ(-OH)基も導入されており水溶性が向上しています。
フェキソフェナジンはP–糖タンパク質の基質でもあるので過去記事もご参照ください!

もう少し細かいところは後半の有料部分で解説しています。

ピペラジン系

ピペラジン骨格を持ちますが分類的にはエチレンジアミンの方が適切なようです。

ヒドロキシジン、オキサトミド、レボセチリジン

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