今回はHMG–CoA還元酵素阻害薬（ スタチン 系薬剤 ）のファーマコフォアを確認し、化学構造式から相互作用の違いを見ていきます。
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ぜひ参考にしてみてください！
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【化学構造式の勉強におすすめの本・書籍】構造式と薬理作用の関係を臨床へ活かせる本を紹介！
コレステロールとは？
コレステロールは脂質の一種であり、増え過ぎると動脈硬化の原因となり、様々な疾患を引き起こす要因となります。
ただ、コレステロールと言っても、人間が生命活動をする上では必須の物質。
例えば細胞膜の構成成分の一つであり、皮膚でのビタミンDの合成、ホルモンや胆汁酸の合成原料です。
問題は、”増え過ぎた場合”であり、行き場をなくしたコレステロールは血管壁に溜まることになり、動脈硬化の原因となります。
増え過ぎたコレステロールを減らすのは容易ではありません。
食事由来のコレステロールを減らすだけでなく、肝臓で合成されたコレステロールが血液を介して全身へ”過剰に”送られるのを防ぐ必要があります。
この時、主にコレステロールを運ぶのがLDLとHDLです。
LDLは主に肝臓から全身へ、HDLは全身から肝臓へコレステロールを運びます。
つまりコレステロールを全身に送らないためには、LDL(-コレステロール)を減らし、HDL(-コレステロール)を増やす必要があります。
肝臓にコレステロールを戻すことがいいの？と思うかもしれませんが、これはコレステロールが胆汁酸に変換され、胆汁として消化管に分泌されることで、便として体外へ排泄させることができるためです。
(大半は腸肝循環により再吸収されます)
HMG-CoA還元酵素阻害薬( スタチン )
コレステロール生合成の律速酵素である「HMG-CoA還元酵素」の阻害により、肝臓でのコレステロール合成を抑制し、全身へコレステロールが運ばれるのを防ぐ(LDL-Cを下げる)ことで、結果的に肝臓へ戻ってくるコレステロールを増やす(HDL-Cを上げる)ことも可能となります。
構造上は、CoA部分に隣接した電荷密度の低い炭素がNADPHにより還元されると、メバロン酸が生成して、続く反応で最終的にコレステロールとなってしまうので、この酵素を阻害し食い止めます。
スタチン系薬剤の構造上の特徴としては、HMG-CoAと非常によく似た構造を分子内に持つことです。
HMG-CoAに類似した構造があることで、酵素が誤ってスタチン系薬と結合し、本来のHMG-CoAが酵素と反応できなくなります。
ちなみに、HMG-CoAよりも、スタチン系薬の方がHMG-CoA還元酵素との親和性が高いため、競合しつつも効果的にコレステロール生合成を抑制することができます。
スタチン 系薬剤の化学構造とファーマコフォア
プラバスタチン、シンバスタチン
プラバスタチンは水溶性の高い薬剤としても有名ですが、構造からその理由が窺えます。
フルバスタチン、アトルバスタチン
フルバスタチン以降は分子中にフルオロベンゼンが導入されており、静電的相互作用を担っていますが、フルバスタチンの作用の強さには大きな寄与は見られないように思います。フルバスタチンは、構造がα-トコフェロールに似ていることから、ビタミンEとほぼ同等の抗酸化作用を持つとも言われています。
アトルバスタチンでは、水素結合により酵素との結合が強化され、阻害作用や半減期の延長が見られます。
ピタバスタチン
＊『合成阻害』を強調した理由は、“コレステロールの合成阻害”であって、“HMG-CoA還元酵素の阻害”を表しているわけではないためです。
ロスバスタチン
以上から、やはり薬剤の親水性・疎水性は薬物動態的にも重要であり、水素結合が強力な(結合エネルギーが高い)結合であることもわかってきます。
投与量にも依りますが、最大投与量を考慮した時、やはりロスバスタチンが最も強力と言えそうです。
スタチン 系薬剤の阻害活性の強さ
スタチン系薬剤の力価比較については様々な見方がありますが、LDL-C低下率を国内で承認されている最大投与量で比較した場合、ロスバスタチン>アトルバスタチン>ピタバスタチン>シンバスタチン>プラバスタチン≧フルバスタチンのようになりそうです。
また、常用量で比較すると、PATROL試験ではリピトール®︎10mg＝リバロ®︎2mgなので、図解したような『ピタバスタチンのコレステロール合成阻害作用はアトルバスタチンの約5倍』もなかなか好い線かなという印象です。(もちろん偶然かもしれませんが。)
ここで、日本動脈硬化学会のQ&Aを確認すると、薬剤選択については「通常用量で得られるLDL-C低下作用を基準に」とありますが、おおよそ上述した最大投与量の強弱比較と近いイメージになります。
言うまでもないことですが、理想はオーダーメイド医療ですから、患者さん一人一人の背景、個人差も考慮して、総合的にその人に合った薬剤選択ができればいいですね。
参考:
・Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis. Eva S.Istvan, et al., EMBO.J, 2000 Mar 1;19(5):819-30.,PMID:10698924
・Antioxidative effects of fluvastatin, and its major metabolites. A Makishima, et al., Yakugaku Zasshi, 2001 Jan;121(1):113-6., PMID: 11201159
・津田裕子「第9章 高脂血症治療薬」『ベーシック創薬化学』化学同人. 2019. p99〜108
・西出喜代治編著「HMG-CoA還元酵素阻害薬」『化学構造と薬理作用 第2版』廣川書店. H27. p269〜275
・各種インタビューフォーム(IF)
