サクビトリルバルサルタン （ エンレスト ®︎）はサクビトリルとバルサルタンをそれぞれ含む高血圧症、慢性心不全に保険適用のある医療用医薬品です。
今回の記事では、化学構造式の観点からサクビトリルバルサルタンの性質や作用のメカニズム、薬物動態などをサクビトリルとバルサルタンで比較して解説します。
ネプリライシン（NEP）とは？
サクビトリルバルサルタン（ エンレスト®︎ ）はサクビトリルとバルサルタンに解離し、それぞれNEP（ネプリライシン）とAT1（アンギオテンシンⅡタイプ１）受容体を阻害します。
NEPはナトリウム利尿ペプチドやブラジキニン、アンギオテンシンⅡなどのペプチドを切断する酵素で、サクビトリルの代謝物サクビトリラート（sacubitrilat）がNEPを阻害することにより、ナトリウム排泄・利尿、抗心肥大、抗線維化、血管拡張などの作用を示します。
また、バルサルタンは AT1受容体を阻害し、 レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)による血管収縮、体液貯留、心肥大に対し抑制作用を示します。
アンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬：ARNI
サクビトリルバルサルタン（ エンレスト®︎ ）はサクビトリルとバルサルタンに解離し、それぞれNEPとAT1受容体を阻害します。
NEPはナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、サブスタンスP、グルカゴン、アンギオテンシンⅡなど血管作動性のペプチドを分解する酵素で、サクビトリラートがNEPを阻害することでこれらのペプチドの分解が抑えられ、心血管系への負担を軽減します。
しかし、NEPはアンギオテンシンやその前駆体にも作用し分解してしまうため、アンギオテンシン受容体拮薬も同時に投与する必要があり、NEP阻害薬単独ではあまり意味がないとされています。
アンギオテンシン受容体拮抗薬と同時に投与できるよう、サクビトリルとバルサルタンを共結晶にしたものがサクビトリルバルサルタン（エンレスト®︎）です。
ここで、共結晶化とは難水溶性化合物の溶解性の改善を期待できるもので製剤工夫の一つです。
バルサルタンはARBであり、過去記事でも紹介しているのでそちらもご覧ください！
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【アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)とファーマコフォア】化学構造式で相互作用の強さを比較！
サクビトリルバルサルタン ( エンレスト®︎ )の化学構造と特徴
では、化学構造式を確認してみましょう！
構造式を見るとわかりますが、実はなんとなく似ているんですよね。
ただ、NEPとアンギオテンシンⅡ受容体のアミノ酸配列やタンパク質立体構造の違いから、それぞれに選択性・特異性があるようです。
サクビトリルの方はカルボン酸をエステル化したプロドラッグで、脂溶性を高めることで経口吸収効率が改善し、体内のエステラーゼ（加水分解酵素）による加水分解で代謝活性物のサクビトリラートに変換され薬効を発揮します。
サクビトリラートとバルサルタン
次に、サクビトリルの代謝活性物であるサクビトリラートと、バルサルタンのもう少し細かい部分構造の役割を確認してみます。
